Angiogênese é o termo cunhado para o processo de formação de novos vasos sanguíneos num organismo adulto a partir dos vasos já existentes. Meu grupo tem estudado este processo pelos últimos 20 anos e vou compartilhar com você um pouco da nossa linha de pesquisa agora, e em blogs futuros. Já no século XVI, o anatomista belga Andreas Vesalius observou a similaridade morfológica entre nervos e vasos e como eles se encontram lado-a-lado nos organismos. Com os avanços da biologia molecular e um melhor entendimento dos mecanismos celulares, hoje sabemos que esta similaridade vai além da morfologia: ambos os processos compartilham diversas moléculas e mecanismos celulares. Moléculas que são importantes na formação de sistema nervos (neurogênese), também participam da angiogênese e vice-versa. Porém, quem veio primeiro, nervos ou vasos?
Andreas Vesalius (1514-64) foi um anatomista Belga que viveu na idade média e, pela primeira vez, dissecou cadáves humanos, apesar das restrições na época pela Igreja Católica. Seu livro De Humani Corporis Fabrica Libri Septem (Sobre a estrutura do corpo humano em sete livros) foi um dos mais influentes e, por isso, ele é considerado o pai da anatomia moderna.
Suas observações detalhadas sobre o corpo humano, incluindo a similaridade não apenas morfológica entre nervos e vasos, mas sua localização e proximidade nos tecidos, permitiu avanços importantes na medicina.
Mas antes de continuarmos a conversa sobre a formação dos vasos sanguíneos, vamos falar mais um pouco sobre pioneiros pouco conhecidos nessa área de pesquisa. Ainda na idade Média, acreditava-se que o sangue era produzido no fígado e a função do coração era apenas de distribuí-lo para os demais órgão e tecidos do corpo, como um nutriente. Desconfiado dessa ideia, em 1628, o médico Britânico William Harvey mediu o volume de sangue que cabia no coração de animais (um porco) e calculou quanto sangue era bombeado por dia (multiplicando esse volume pelo número de batimentos cardíacos totai de um dia). Ele concluiu que centenas de litros de sangue eram bombeados diariamente pelo corpo e que isso não era compatível com a ideia vigente na época: é impossível que o fígado produza tanto sangue num único dia! Foi assim que a noção de que o sangue meramente circula pelo nosso corpo, distribuindo oxigênio e nutrientes começou a se formar.
William Harvey (1578-1657) foi um médico Britânico que ficou conhecido por descrever com detalhes, e pela primeira vez, o sistema circulatório, demonstrando que o coração bombeava sangue para os pulmões, cérebro e demais tecidos. Em 1628 ele publicou seus estudos completos no livro De Motu Cordis.
Mas de volta a nossa história de quem surgiu primeiro, vasos ou nervos? A aquisição de um sistema vascular foi um passo importante na evolução e permitiu o surgimento dos animais vertebrados, como nós, seres humanos. Isto porque os organismos multicelulares, dependem de um suprimento constante de oxigênio. Observando a natureza, vemos que insetos e outros organismos mais primitivos (evolutivamente falando) já apresentam um sistema nervoso, simples, mas eficiente. Porém, eles não têm vasos sanguíneos. Para respirar, insetos e outros organismos invertebrados se utilizam de poros e canais distribuídos pelo corpo para garantir que o oxigênio se difunda por todo o organismo. Em resumo, estes animais têm um sistema nervoso, mas não um sistema circulatório como o nosso para distribuir o oxigênio, indicando que os nervos vieram primeiro. Depois, os vasos sanguíneos.
O fato de insetos e outros organismos não terem um sistema vascular tem implicações interessante. Isto limita o tamanho seu tamanho. Se eles crescerem demais, o oxigênio não consegue atingir as partes internas do inseto, pois a distribuição do oxigênio é limitada pela capacidade de difusão do gás, que é reduzida. Por isso é que não há o perigo de um dia você encontrar uma barata de dois metros na sua cozinha! Com o advento do sistema cardiovascular (incluindo os vasos sanguíneos), o oxigênio pode, agora, ser distribuído por todo o corpo, independente do tamanho do organismo. E com o suporte dos ossos, animais vertebrados puderam atingir o tamanho dos extintos dinossauros e da atual baleia azul, com até 30 metros e mais de 180 toneladas. Tudo graças aos vasos sanguíneos!
Como eles se formam? O principal estímulo para a formação de vasos sanguíneos é o próprio oxigênio, mais especificamente, a falta de oxigênio (hipóxia). As células têm um mecanismo molecular bastante elegante para “sentir” e determinar se estão na presença ou não de oxigênio. Para isso, elas produzem, constantemente, uma proteína chamada HIF (do inglês, hypoxia inducible fator, ou fator induzido por hipóxia). Porém, o HIF é imediatamente modificado numa reação química dependente de oxigênio: uma hidroxila é adicionada ao aminoácido prolina presente no HIF. O HIF modificado é prontamente destruído pela célula. Parece um desperdício, não? Por que sintetizar uma proteína para imediatamente destruí-la? Porque sintetizar uma proteína pode ser demorado; assim, com a proteína já pronta, o HIF funciona com um sensor: se faltar oxigênio, ele não é destruído e se acumula dentro da célula e pode rapidamente ativar todos processos biológicos necessário para que uma célula sobreviva sem oxigênio.
Como uma célula “sente” o oxigênio: Duas células, uma em condições normais de oxigênio (normóxia) (acima) e outra com falta de oxigênio (hipóxia) (abaixo). Na célula em normóxia, o HIF é produzido e hidroxilado pela enzima prolina hidroxilase (PHD), que precisa de oxigênio (O2) como substrato, resultando na formação de HIF-OH. O HIF-OH é rapidamente degradada pelo complexo proteassoma, que funciona com uma lixeira reciclável. Porém, quando a célula sofre com hipóxia, não há oxigênio para que a enzima PPD funcione e modifique o HIF. Logo, ele não é degradado pelo proteassoma e, ao invés disto, o HIF migra para o núcleo da célula e ativa a transcrição de diversos genes. Entre eles, o do VEGF, que induz a angiogênese.
Uma vez modificado, o HIF, migra para o núcleo da célula e induz a expressão de uma série de genes importantes para que a célula se adapte e sobreviva sem oxigênio. Por exemplo, a célula para de utilizar gordura como fonte de energia (uma vez que ela precisa de oxigênio para isto) e passa a consumir o açúcar glicose. Isto pode acontecer durante um exercício físico exaustivo, quando você fica sem folego, “falta ar”. Seus músculos passam a usar a glicose como fonte de energia ao invés da gordura, que é mais energética, mas precisa de oxigênio para ser metabolizada e convertida em ATP (energia). Mas se a hipóxia for crônica e prolongada, como em algumas doenças (abaixo), a célula irá produzir uma série da fatores para estimular a formação de vasos sanguíneos (angiogênese) e restaurar a circulação de sangue naquela área. Ente estes fatores produzidos pela célula, destaco o fator de crescimento vascular, o VEGF. Esta proteína é capaz de estimular as células do endotélio (células que recobrem os vasos sanguíneos) a migrem e se dividirem, formando novos vasos. É um processo muito bem organizado e orquestrado pelo VEGF. Portanto, a angiogênese é um processo fisiológico muito importante que permite refazer a rede vascular de um organismo, como por exemplo durante a cicatrização e o ciclo reprodutivo feminino.
Porém, a angiogênese também tem um lado obscuro, e pode estar associada com doenças. Em 1971, o médico Judah Folkman propôs que a formação de vasos sanguíneos durante o crescimento tumoral fosse um processo essencial para o câncer. Sem a angiogênese e, portanto, sem oxigênio e nutrientes, tumores não cresceriam mais do que alguns milímetros cúbicos. De fato, tumores secretam grandes quantidades de VEGF para induzir a formação de vasos sanguíneos e quanto mais angiogênico o tumor, mais agressivo. Isto fez com que pesquisadores pelo mundo buscassem formas de inibir a angiogênese como uma nova alternativa para o tratamento do câncer. Hoje, vários medicamentos estão disponíveis para este fim, e a terapia anti-angiogênica é uma realidade. Estes medicamentos funcionam inibindo o VEGF.
Como tumores induzem a angiogênese: o câncer é uma doença onde uma célula do organismo sofre mutações e passa a crescer de forma descontrolada. Quando o tumor atinge alguns milímetros de tamanho, ele entra em hipóxia e passa a produzir VEGF, induzindo a formação de vasos sanguíneos para dentro do tumor. Quando maior o tumor, mais VEGF é produzido, mais vasos sanguíneos em torno e dentro do tumor são formados.
Com o tempo, pesquisadores e médicos começaram a perceber que a angiogênese não é restrita ao crescimento de tumores. Ela também é componente importante em outras doenças como, por exemplo, várias retinopatias, psoríase e aterosclerose. São as doenças conhecidas como “dependentes da angiogênese”. Em outras palavras, são doenças que não são causadas, necessariamente, pela angiogênese, mas dependem da formação de vasos para se manterem e progredirem. Por isso, os medicamentos anti-angiogênicos estão sendo utilizados com sucesso no tratamento de doenças tão disparas entre si, como o câncer e doenças oculares. A formação indevida de vasos sanguíneos na retina está associada às principais doenças oculares causadoras da perda da visão em adultos: a degeneração macular e a retinopatia diabética. Por isso, medicamentos anti-VEGF têm sido utilizados com sucesso para o tratamento destas doenças, principalmente, a degeneração macular.
Em resumo: a angiogênese é o processo fisiológico de formação de novos vasos sanguíneos a partir de vasos já existentes. Esse mecanismo é essencial para o crescimento normal dos tecidos e para a cicatrização. Porém, a angiogênese também pode estar envolvido em doenças, como o câncer, quando os tumores estimulam a criação de vasos para receber mais nutrientes e oxigênio. Nesse caso, temos a chamada angiogênese patológica. Para tratar essas doenças dependentes da angiogênese, já existem medicamentos chamados antiangiogênicos, que bloqueiam essa formação de vasos e ajudam a controlar o crescimento tumoral. Ao mesmo tempo, em situações opostas — como em doenças cardíacas, acidentes vasculares ou feridas crônicas, onde há lesão ao tecido e perda da oxigenação — pesquisas buscam desenvolver terapias pró-angiogênicas, capazes de estimular a criação de novos vasos para melhorar a circulação em áreas com falta de sangue. No futuro, espera-se que o tratamento angiogênico seja cada vez mais personalizado, combinando medicamentos e terapias genéticas ou celulares, permitindo combater doenças como o câncer de forma mais eficiente e, ao mesmo tempo, estimular a regeneração de tecidos em pacientes com problemas cardiovasculares ou dificuldade de cicatrização.